Dr. Heleen Hanssens van de Molecular Imaging and Therapy (MITH) Research Group aan de Vrije Universiteit Brussel verrichtte onderzoek naar toepassing van CAR T-celtherapie bij multiple myeloom, een vorm van botkanker die nog steeds als ongeneeslijk wordt beschouwd.

Dr. Hanssens: “CAR T-celtherapie is een innovatieve behandeling waarbij het eigen immuunsysteem van de patiënt wordt ingezet om kanker aan te vallen. T-cellen, een type witte bloedcellen, worden uit het bloed van de patiënt gehaald en genetisch gemodificeerd. Ze worden zo aangepast dat ze een zogenaamde "chimeric antigen receptor" (CAR) krijgen, een soort radar die hen in staat stelt om kankercellen te herkennen en aan te vallen. Deze gemodifieerde CAR T-cellen worden vervolgens weer in het lichaam van de patiënt gebracht om de tumor te bestrijden. Hoewel er de laatste jaren veel nieuwe therapieën zijn ontwikkeld voor de bestrijding van multipel myeloom, komt de ziekte bij de meeste patiënten vroeg of laat terug. Ik heb me gericht op het verder optimaliseren van CAR T-celtherapie, door te onderzoeken hoe de (langdurige) effectiviteit ervan kan worden vergroot.”

Dr. Hanssens’ onderzoek richt zich op het doorbreken van het terugkerende patroon van herval, door gebruik te maken van speciale antilichaamfragmenten, zogeheten VHH of 'nanobodies', afkomstig van een specifiek type antilichamen dat wordt aangetroffen in kameelachtigen. Dit type antilichamen is kleiner en stabieler dan conventionele antilichamen, en kan daarom de levensduur van CAR-T cellen verhogen. Met geavanceerde beeldvormingstechnieken en moleculaire analyse slaagde ze er in nieuwe inzichten te verwerven over het belang van (de optimalisatie van) deze antilichaamfragmenten voor de effectiviteit van de CAR T-cellen.

Nieuwe Merkers en Geavanceerde Screening

Een van de uitdagingen in de huidige therapieën is dat kankercellen na verloop van tijd bepaalde moleculaire merkers (dwz. chemische herkenningspunten) verliezen. Dat bemoeilijkt de herkenning en vernietiging door CAR-T cellen. Dr. Hanssens identificeerde twee belangrijke merkers van multipel myeloom cellen, waaronder een universele merker die bij bijna alle myeloomcellen voorkomt, zelfs na meerdere behandelingslijnen. Daarnaast werkte ze aan patiëntspecifieke merkers, die belangrijk kunnen zijn voor het bestrijden van geïsoleerde resterende kankercellen in een latere fase van de ziekte.

“Een tweede speerpunt van mijn onderzoek is de verbetering van het CAR-T receptorontwerp zelf. Klassiek worden antilichaamfragmenten ingezet om kankercellen te herkennen. Helaas zijn traditionele fragmenten van antilichamen vaak instabiel, wat kan leiden tot willekeurige activatie en uitputting van de CAR-T cellen. Dit probleem komt minder voorbij het gebruik van nanobodies. Een belangrijke observatie was dat het specifiek gebruikte nanobody een immense impact heeft op het therapeutisch potentieel van de CAR T-cel. Tegelijk zagen we dat de klassieke manier van nanobody selectie niet geschikt is om effectieve CAR T-cellen te ontwikkelen.” legt Dr. Hanssens uit.

Daarom ontwikkelde Dr. Hanssens’ team een nieuw screeningsplatform voor nanobodies, onmiddellijk aangepast aan de toepassing in CAR-T cellen. Hierdoor kan veel sneller en nauwkeuriger bepaald worden welke nanobodies het meest effectief zijn tegen bepaalde kankercellen, en kunnen de myeloom-specifieke CAR T-cellen worden geoptimaliseerd. De ontwikkeling van het nanobody screeningsplatform is breder inzetbaar en is niet beperkt tot de bestrijding van multipel myeloom. Het is een universeel proces waarmee nanobodies tegen verschillende merkers van verschillende kankertypes kunnen worden geïdentificeerd. Op die manier kan het ook bijdragen aan de toepassingsmogelijkheden van CAR T-celtherapie voor andere kankertypes.

Volgens Prof. Nick Devoogdt, promotor van Dr. Hanssens en diensthoofd van de MITH onderzoeksgroep is dit onderzoek een cruciale stap naar het verbeteren van kankertherapieën: "Onze bevindingen geven ons de mogelijkheid om op een universele manier geoptimaliseerde CAR T-cellen te ontwerpen tegen verschillende kankertypes, zodat we meer duurzame behandelingen kunnen ontwikkelen".

Referenties:

Hanssens H, Meeus F, Gesquiere EL, Puttemans J, De Vlaeminck Y, De Veirman K, Breckpot K, Devoogdt N.Int J Mol Sci. 2024 May 22;25(11):5634. doi: 10.3390/ijms25115634.PMID: 38891821 Free PMC article. Anti-Idiotypic VHHs and VHH-CAR-T Cells to Tackle Multiple Myeloma: Different Applications Call for Different Antigen-Binding Moieties.

Hanssens H, Meeus F, De Vlaeminck Y, Lecocq Q, Puttemans J, Debie P, De Groof TWM, Goyvaerts C, De Veirman K, Breckpot K, Devoogdt N.Front Immunol. 2024 Apr 19;15:1389018. doi: 10.3389/fimmu.2024.1389018. eCollection 2024.PMID: 38720898 Free PMC article. Scrutiny of chimeric antigen receptor activation by the extracellular domain: experience with single domain antibodies targeting multiple myeloma cells highlights the need for case-by-case optimization.

Hanssens H, Meeus F, De Veirman K, Breckpot K, Devoogdt N.Med Res Rev. 2022 Jan;42(1):306-342. doi: 10.1002/med.21818. Epub 2021 May 24.PMID: 34028069 Free PMC article. Review. The antigen-binding moiety in the driver's seat of CARs.

Contact:

Heleen Hanssens, heleen.hanssens@vub.be +32 (0)2 477 49 91

Nick Devoogdt, nick.devoogdt@vub.be; 0497504855